Google
  • Поделиться:

Синдром Гудпасчера у детей: обзор профильной литературы

Синдром Гудпасчера – это аутоиммунная патология, классическим проявлением которой считается быстро прогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) в сочетании с кровоизлияниями в легких и образованием аутоантител к базальной мембране клубочков (аБМК). Заболевание является органоспецифическим.

Первый клинический случай синдрома описан Э.Гудпасчером в 1919 году. У 18-летнего пациента на фоне перенесенного гриппа появились двусторонние инфильтраты в ткани легких, а также возникла железодефицитная анемия, обусловленная хроническим кровохарканьем. Через шесть недель от возникновения клиники болезни пациент скончался. При проведении патологоанатомического вскрытия обнаружились диффузные некротические изменения в альвеолах, массивные геморрагии, пролиферативное воспаление в почках.

Патогенетические особенности и этиология

Ежегодная заболеваемость синдромом Гудпасчера - 0,5-1 на 1 миллион, в детском возрасте болезнь встречается гораздо реже. В большинстве случаев аутоантиген для аБМК представлен одной из молекулярных субъединиц-мономеров коллагена четвертого типа, располагающейся в домене NC1 a3-цепи. Ее молекулярная масса составляет 28 кД. аБМК имеют различные по конформационных особенностям эпитопы, которые соответствуют определенным фрагментам домена 17-31 (EA) и 127-141 (EB).

Наиболее сильное воздействие при синдроме Гудпасчера аутоантитела оказывают на почечные клубочки и альвеолы, несмотря на тот факт, что все базальные мембраны в организме человека убиквитарны. Такая закономерность объясняется большой активностью синтезирования и сборки а3-цепей коллагена в данных тканях. Кроме того, вышеперечисленные базальные структуры напрямую связаны с а3-цепями, что значительно повышает их биодоступность для аБМК извне.

Этиология синдрома Гудпасчера, как и прочих аутоиммунных патологий, основывается на взаимосвязи влияния окружающей среды с генетической предрасположенностью. Однозначно определить причину заболевания на данный момент не удалось. Однако в последние годы опубликованы данные, подтверждающие связь симптомов патологии с некоторыми этиологическими факторами. Доказано влияние антигенов из комплекса гистосовместимости – у 80% больных обнаружены аллели DR4 или DR15.

Последующее исследование показало, что локус связывания аутоантитела с антигеном содержит короткий фрагмент из 6 аминокислотных остатков, аналогичный фрагментам DRb, в том числе DR4 и DR15. Было обнаружено, что для обеспечения доступа аБМК обязательным условием является первичное повреждение легочного кровотока. Факторами риска являются: патологическое влияние пыли с повышенным содержанием металлов (профессиональная вредность), курение, пагубное влияние углеводородов, острые респираторные инфекционные заболевания, в первую очередь грипп, иммунодепрессивная терапия, подавляющая пролиферацию лимфоцитарного ростка, в частности, употребление алемтузумаба.

Клинические проявления патологии

Синдром Гудпасчера характеризуется бимодальным распределением по возрастному признаку. Пики частоты заболевания приходятся на 20-30 и 60-70 лет. S.A.Bigler и соавт. описали клинический случай синдрома Гудпасчера в самом раннем на данный момент возрасте – 11 месяцев. Патология чаще встречается у лиц мужского пола. В большинстве случаев дебютирование поражения почек и легких начинается в одно и то же время, при этом возможен практически мгновенный летальный исход от альвеолярного кровотечения. Помимо заполнения кровью просвета альвеол, наблюдается кровоизлияние в интерстициальную ткань легких.

Первоначально легочное кровотечение проявляется кровохарканьем и кашлем. Во время аускультации слышны мелкопузырчатые влажные хрипы и крепитация. Появляются симптомы дыхательной недостаточности – цианотические изменения, потеря сознания, инспираторная одышка. Развивается быстропрогрессирующий гломерулонефрит, для которого характерны гематурия, олигурия или анурия, повышение уровня сывороточного креатинина.

Самым распространенным неспецифическим симптомом заболевания является железодефицитная анемия, которая является последствием легочных кровоизлияний. Часто анемия предшествует появлению клинических симптомов поражения почек и легких. При анемии неясной этиологии, сопровождающейся появлением двусторонней инфильтрации легочной ткани, необходимо исключить возможность синдрома Гудпасчера. Стоит отметить, что неспецифические симптомы такие, как миалгия, лихорадка, артралгия, характерны для синдрома Гудпасчера в меньшей степени, чем для группы системных васкулитов, поэтому они проявляются редко и имеют более слабую выраженность. Типичным симптомом является значительное повышение скорости оседания эритроцитов.

В редких случаях синдром Гудпасчера сопровождается AIED – аутоиммунным поражением внутреннего уха. Наиболее характерна односторонняя внезапная потеря слуха с последующим стремительным развитием глухоты второго уха. Случается, что глухота прогрессирует на протяжении нескольких недель или месяцев. Больные жалуются на наличие головокружений, появление шепчущих, звенящих или ревущих звуков в ушах.

Диагностика синдрома Гудпасчера

Диагностируется синдром Гудпасчера на основании выявления в сыворотке крови аБМК с помощью ИФА. Данный метод является высокочувствительным (не менее 95%) и специфичным (не менее 97%). Стоит отметить, что в редких случаях у людей, не страдающих синдромом Гудпасчера, в крови можно обнаружить аутоантитела субклассов IgG2 и IgG4. Появление симптомов патологии сопровождается повышением титра IgG3 и IgG1. Их содержание находится в тесной взаимосвязи со стадией развития болезни.

При дебюте синдрома Гудпасчера у детей в дополнение к аБМК находятся АНЦА (антинейтрофильные цитоплазматические АТ), наличие которых сигнализирует о системных васкулитах – гранулематозе Вегенера, синдроме Чарджа-Стросса, микроскопическом полиангиите. Установлено, что у 5-14% пациентов, имеющих АНЦА, обнаруживаются аБМК, а больные с антителами к базальной мембране клубочков в 30-43% случаев имеют антинейтрофильные антитела. На данный момент пока не установлено, существует ли влияние подобной двойной серопозитивности на течение и исход заболевания.

Если же у пациента имеется легочно-почечный синдром, но отсутствует реакция на оба типа антител, то необходимо исключить прочие этиологические факторы (криоглобулинемический васкулит, волчаночный васкулит, АНЦА-ассоциированный васкулит, пурпуру Шенлейна-Геноха, ревматоидный васкулит, постстрептококковый гломерулонефрит). Легочно-почечный синдром, в отличие от синдрома Гудпасчера, с которым он, по мнению многих врачей, синонимичен, считается полиэтиологической патологией. Развитие такого симптомокомплекса может быть обусловлено и неиммунными факторами – патологиями сердечно-сосудистой системы, нарушением свертывающей системы, инфекционными поражениями, баротравмой, комбинацией отека легких с острой почечной недостаточностью. Педиатрическими причинами легочно-почечного синдрома чаще всего являются АНЦА-обусловленные васкулиты, в первую очередь гранулематоз Вегенера. Дифференциальная диагностика синдрома Гудпасчера у детей требует исключения гемосидероза легочной ткани.

Рентгенограммы и компьютерная томография показывают наличие затемнений, возникших в результате диффузных кровоизлияний в легочную паренхиму. Они могут быть как односторонными, так и двусторонними. Впоследствии, после очищения, такая картина сменяется признаками поражения интерстиция – искривленными линейными утолщениями перегородок между альвеолами, их уплотнением. Патогномоничным признаком синдрома Гудпасчера при лучевом исследовании является наличие узелковых очагов затемнения интерстиция, которые практически сразу спонтанно исчезают. Для уточнения диагноза проводится биопсия почек, аналогичное исследование легких обычно не проводится. Полученный биоптат исследуют под световым и электронным микроскопами, проводят реакцию иммунофлюоресценции.

Лечебная тактика при синдроме Гудпасчера

Терапия синдрома Гудпасчера направлена в первую очередь на элиминацию аБМК из кровотока и предупреждение их последующего формирования. Другая цель лечения – купирование тканевого воспаления. Всем больным, имеющим быстропрогрессирующий гломерулонефрит, проводится терапия иммуносупрессорами (высокие дозы ГКС, циклофосфамида), а также назначается плазмаферез. Исключением являются пациенты, которые находятся на диализе и имеют 100% полулуний на нефробиопсии. Легочные кровотечения требует переливания свежезамороженной плазмы для восполнения объема циркулирующей крови. Проведены исследования, доказавшие эффективность терапии синдрома Гудпасчера ритуксимабом. Такое лечение дает быстрое улучшение общего состояния пациента.

Ранее синдром Гудпасчера считался неподдающимся терапии заболеванием, однако появление новых схем лечения значительно улучшило прогнозы для больных. По исследованию 2012 года (Bayat и соавт.) выживаемость при патологии составила 91%, в 48% случаев наблюдалась ремиссия, не сопровождающаяся рецидивами. У 52% больных развилась терминальная стадия ХПН, 5 пациентам сделали трансплантацию почки, 2 человека ожидали пересадки на момент публикации статьи. Рецидивирования болезни после пересадки не произошло. Poddar и соавт. опубликовали данные о 18 больных с синдромом Гудпасчера в возрасте до 18 лет, смертность среди которых составила 33,3%.

Некоторые исследования подтверждают, что, несмотря на быстрое прогрессирование гломерулонефрита и возможность необратимого поражения паренхимы почек, в большинстве клинических случаев отмечается полное прекращение синтеза аутоантител и их элиминация из крови через 8-14 недель с начала заболевания. По прошествии 6 месяцев аБМК обычно не обнаруживаются, лишь у некоторых пациентов они сохраняются в небольших титрах.

Резюмируя, стоит отметить, что синдром Гудпасчера – одна из самых распространенных причин, приводящих к легочно-почечному синдрому, который характеризуется как полиэтиологическое состояние. Главный критерий лабораторной диагностики, позволяющий дифференцировать одну аутоиммунную патологию данной группы от другой – это определение в сыворотке крови специфических аутоантител, характерных для конкретной патологии. В частности, для того, чтобы диагностировать синдром Гудпасчера, необходимо определить титр в плазме крове антител к базальным структурам почечных клубочков.

Синдром Гудпасчера в большинстве случаев сопровождается тяжелым общим состоянием пациента, поэтому при наличии соответствующих клинических симптомов необходимо быстро диагностировать патологию и сразу же назначить терапию иммунодепрессивными препаратами (циклофосфан, глюкокортикостероиды). Проведение своевременного лечения пациента значительно улучшает прогноз заболевания и способствует оптимальному исходу.